为规范和推进真实世界证据在药品安全性评价中的利用，凭据国度药品监督治理局工作部署，评价中心组织造订了《真实世界数据支持药品安全性自动监测的通常准则》（见附件）。依照《国度药监局综合司关于印发药品技术领导准则颁布法式的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国度药品监督治理局审查赞成，现予颁布，自颁布之日起执行。

附件 

真实世界数据支持药品安全性自动监测的通常准则

为推进真实世界数据在药品安全性评价中的利用，领导药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）规范发展药品安全性自动监测钻研，造订本领导准则。

本领导准则钟装药品安全性自动监测”（以下简称“自动监测”）是指采取持续有组织的方式，自动网络一个或多个起源的数据，进而利用数据发现未知风险信号，评价新发现的风险信号，描述药品的安全特点、评估药品风险的过程。

本领导准则仅代表当前的概想和意识，随着药品监管科学钻研的不休深刻，本领导准则中的有关要求及内容也将不休美满。

一、重要主张 

自动监测常用于钻研以下药品安全性问题：（1）是否存在新的风险信号；（2）发现的风险信号是否组成新的安全风险；及/或（3）新的安全风险的特点及影响成分等。重要蕴含：

信号发现（信号检测）：利用自动监测数据，发现或鉴别药品与某个或某类不良事务之间的新的潜在因果关系，或两者之间已知关联的新变动（如不良反映的频率、持续功夫、严沉水平等扭转）。

信号评价：利用自动监测数据及其他可获得的数据资源对风险信号进行评价，综合判断信号是否已组成新的药品安全风险。

风险评估：利用自动监测获取的数据及其他有关信息对“新的药品安全风险”发展综合评估，描述其性质、频率和严沉水平，相识风险的特点和影响成分等。

二、数据起源及类型 

基于上市药品安全性评价主张、数据质量及可及性等成分，自动监测可网络分歧起源、类型的真实世界数据。凭据数据形成的原因，可分为钻研特定安全性问题形成的数据、通例诊疗过程形成的数据、其他钻研/治理主张形成的数据。

（一）钻研特定安全性问题形成的数据

基于预先设定的钻研主张，通过造订统一的变量界说尺度和网络模式，获取与特定药品安全性问题有关的数据，获取步骤蕴含但不限于哨点监测、药物/处方事务监测、登记等。

1. 哨点监测

指在固定地址（哨点）通过查阅医疗纪录或访谈医生、患者等大局，从现场获取更为齐全、全面的药品不良反映/事务数据的步骤。哨点监测能够获取自觉汇报方式难以得到的数据，如某些特殊疾病患者亚群的数据。此表，在特定医疗机构还能够网络药物滥用等信息。

2. 药物/处方事务监测

选取观察性队列钻研步骤，不过问医师的诊疗行为，凭据处方数据确认每个患者，向处方医生或患者发送随访调查表，并获取患者用药与终局信息，如人丁统计学信息、适应症、用药持续功夫、剂量、临床事务、停药原因等。其利益一是可在肯定水平降低选择性汇报的影响，二是可鉴别其他步骤难以识此外药品不良反映，蕴含埋伏期较长的不良反映。其局限性是医师或患者的应答率低、失访率较高、网络的信息种类分散，可能导致沉要信号不明确。

3. 登记

选取有组织的系统和观察性钻研步骤，网络使用某种特定药品（药品登记）或患有特定疾。膊〉羌牵┤巳旱奶囟ㄖ站植痰氖。登记数据在评估罕见疾病人群、罕见病医治药物或特殊人群风险信号时拥有肯定优势。同时，通过与已有表部数据（处方数据库、国度癌症注册数据、殒命登记等）链接，可丰硕登记数据库的露出、协变量、效应建饰因子、终局信息。

（二）通例诊疗过程形成的数据

医院电子病历系统数据（Electronic Medical Record，EMR）、医保数据、区域健全医疗数据等均为通例诊疗过程形成的数据，可用于支持自动监测。此类数据蕴含但不限于以下类型：

1. 医院电子病历系统数据

患者在医疗机构接受诊疗服务过程中所产生的纪录，蕴含患者人丁学特点、诊断、医嘱、尝试室检验、影像学查抄等数据，通常以结构化及/或非结构化的大局出现。

2. 医保数据

各级医保部门成立的医保理赔数据库，涵盖参保人群根基信息、门诊和住院疾病诊断、处方用药、诊疗项目、结算等结构化字段的数据。

3. 区域健全医疗数据

整合利用某个区域内多起源真实世界数据，蕴含医疗机构、医保及其他起源的公共卫生数据，有助于获取该区域更多患者、越发全面的药品不良事务信息，可添补单一起源数据人群代表性相对不及等问题。

4. 居民电子健全档案

居民接受医疗卫生服务过程中产生的电子化纪录，是以居民幼我健全为主题、贯通整个性命过程、涵盖各类健全有关成分的系统化数字文档纪录，蕴含幼我根基信息、健全体检纪录、医院诊疗纪录、沉点人群健全治理及其他卫生服务纪录等。

（三）其他钻研/治理主张形成的数据

因其他钻研/治理主张形成的真实世界数据，如蕴含药品安全性评价所需的信息，也可用于自动监测，实现数据的分析利用。此类数据蕴含但不限于以下类型：

1. 殒命登记数据库

当局或有关机构用于纪录公民殒命信息的数据库，具体纪录了与殒命事务有关的信息，蕴含殒命功夫、地址、死因、春秋、性别等。

2.公共卫生监测数据库

由当部门门或公共卫朝气组成立关于人群健全情况和公共卫滋事务的数据库系统，如慢性非传染病监测、免疫接种不良事务监测等，通过陆续、系统网络疾病或其他公共卫滋事务信息，相识其散布和盛行趋向。

3. 其他数据

因其他主张发展钻研形成的数据，例如因其他安全性问题而发展的药品上市后钻延注自动监测等形成的数据；以及可穿戴设备、移动APP/设备等蹊径网络的健全数据等，若蕴含本次安全性评价所需的信息，也可作为自动监测的数据起源。

三、合用领域

执行自动监测网络的真实世界数据及产出的真实世界证据，可用于发现未知风险信号，评价新发现的风险信号，描述药品的安全特点、评估药品风险等，以及用于支持批改药品说明书、鉴别高风险人群、领导临床合理用药等多种决策。真实世界数据支持自动监测的重要合用领域如下：

（一）发现可疑风险信号

通过对各类蹊径网络得到的医院电子病历系统数据、医保数据等真实世界数据，借助统计模型、人为智能等大数据挖掘技术发展信号检测，可实时发现新的药品安全风险。需沉点关注的可疑信号重要涉及：

1. 新发现的非预期、严沉不良事务或已知不良事务的严沉水平显著增长或频率显著升高档；

2. 新的药物相互作用（蕴含：药物-药物、药物-食品、药物-医疗器械等）；

3. 涉及新的潜在高风险人群等。

（二）评价新发现的风险信号、评估药品风险

针对新发现的风险信号，获取药品上市后临床使用形成的真实世界数据，可用于评价新发现的风险信号、评估药品风险，具体蕴含：

1. 明确药品与不良事务的因果关系，鉴别风险信号是否由指标药品导致。

2. 量化潜在的或已识此外药品风险。如推算潜在的或已识此外药品不良事务产生率，描述其严沉水平、持续功夫、人群散布等特点。若为已确认的风险，还可与对照人群进行比力获得相对危险度或率差。

3. 描述药品风险特点、分析影响成分等。分析可能引起药品风险、增长风险产生频率或严沉水平的危险成分，蕴含效应建饰因子。

4. 评估罕见及/或迟发的不良反映风险。通常上市前临床钻研纳入的患者例数有限、随访功夫较短，往往难以发现罕见及/或迟发的药品不良反映。药品上市后，不休累积形成的大样本真实世界数据拥有纳入人群宽泛、随访功夫长的特点，可用于有关风险的评估。

（三）评估特殊人群用药风险

由于伦理等问题，孕妇、儿童、老年人、肝或肾职能不全等人群通常不作为上市前临床试验的受试者，其用药的安全性常不足上市前临床钻研数据/证据支持。执行自动监测网络特殊人群在临床诊疗过程中产生的真实世界数据，可用于评估其临床用药风险。

（四）评估药物相互作用风险

在临床实际中，常存在两种或两种以上药物同时或序贯使用的情景。分歧药物之间可能存在药效或毒性作用的协同、相加或拮抗，以及药动学的相互作用，从而影响药物医治成效或增长用药风险。上市前临床试验春结合用药的钻研较为有限，难以发现或评价潜在的药物相互作用；谧远嗖馔缯媸凳澜缡，可用于对药物与药物的相互作用风险进行评价。同样可用于评价药物与食品、药物与医疗器械等的相互作用风险。

（五）描述药源性疾病盛行情况

药物性心、肝或肾等沉要脏器侵害以及药物导致的严沉血液系统侵害、严沉过敏反映等药源性疾病，影响患者临床用药安全，甚至可能危及性命。执行自动监测可获得更为全面、详尽的不良事务数据，可用于描述其发病率、患病率、地域散布、功夫趋向等盛行情况，为药品安全监管和临床安全用药提供参考。

（六）对风险节造措施发展后效评估

针对已确认的安全风险，基于自动监测数据对采取药品风险节造措施前后的不良反映产生率、严沉水平等进行比力，为评估药品风险节造措施的有效性提供凭据。

四、执行流程

针对需钻研的药品安全性问题，首吓爪评估自觉汇报及其他已罕见据及资料（文件报路、上市前钻研及已有上市后钻研数据及了局）是否能够满足要求；当已罕见据及资料不实时，可发展自动监测进一步获取真实世界数据。

自动监测的执行流程通常蕴含：明确钻研主张；造订钻研规划；确定合适的真实世界数据起源和类型；获取自动监测数据；发展数据治理/数据治理，构建钻研数据集；基于钻研规划进行统计分析，发展信号检测、信号评价、风险评估，造订风险治理措施等。

（一）明确钻研主张

自动监测数据可用于发现未知风险信号，评价新发现的风险信号，描述药品的安全特点、评估药品风险等；谧远嗖馐莘⒄挂┪锸⑿胁⊙ё暄，可产出用于支持监管决策的证据。

（二）造订钻研规划

自动监测通常必要组建多学科交叉的钻研团队，涵盖如临床医学、药学、药物盛行病学及生物统计等领域专家。钻研规划应沉点明确钻研变量界说和统计分析打算；诜制绲淖暄形侍，所需的钻研变量和关键数据身分分歧。对于信号检测，通常必要至少确定药物露出和不良终局有关信息；而信号评价、风险评估可选取传统药物盛行病学步骤，在钻研规划中应明确拟使用的盛行病学设计类型、钻研关键变量（钻研人群、指标药品、对照、终局事务、关键协变量）及其对应的数据身分。

（三）确定数据起源/类型

针对钻研规划中所确定的关键数据身分，发展数据合用性评估，确定拟选取的真实世界数据起源/类型（例如医院电子病历系统或医保数据等）及获取方式。

分歧的数据源和数据类型的质量和所涵盖的数据元素分歧，应就具体钻研问题对数据是否合用进行评估，凭据评估了局选择相宜的数据源、数据类型。

数据的合用性评估重要蕴含数据可及性、有关性和靠得住性等。通常而言，思考到钻研成本和可行性，优先评估已罕见据（如医院电子病历系统数据、医保数据或已有的患者登记数据等）对当前钻研的合用性。若已罕见据不足自动监测所须关键变量或质量未达到钻研需要，能够思考进行前瞻性数据网络，或适当调整钻研设计。

（四）数据获取与数据治理/治理

针对分歧起源和类型的真实世界数据，数据获取与数据治理/治理方式分歧。

1. 钻研特定安全性问题形成的数据

对于钻研特定安全性问题形成的数据，此类数据通常需前瞻性网络，在网络过程中同步执行数据治理以保障数据质量。数据网络及治理内容通常蕴含：造作病例汇报批注确拟网络的数据内容；造订尺度化的数据网络手册如变量界说、丈量方式与功夫、数据核查流程等；造作数据网络系统，确定相宜的数据录入方式；定期发展数据核查、疑难数据反馈等数据治理等。

2. 通例诊疗过程形成的数据

对于通例诊疗形成的诊疗数据，能够选取人为摘录或电子化等方式，基于明确的数据提取规划获取。数据提取规划应蕴含拟提取变量及其存储？。针对提取到的数据，钻研者应发展齐全性和正确性核查。

通例诊疗过程形成的数据获取可思考两种方式：一是针对具体的安全性问题从医院电子病历系统数据提取特定药品医嘱处方纪录及特定诊断、临床检测异常值等有关数据，用于药品安全性评价。二是不针对具体安全性问题，综合思考一类或多类安全性问题，将提取到的有关数据治理后构建钻研型数据库；后续针对具体安全性问题，构建数据集，二次筛选数据发展钻研。

该把稳，此类数据的产生并非基于钻研问题，通常无法直接进行分析，还需经过数据治理将原数据转化为合用于当前自动监测钻研的数据库或数据集。数据治理过程重要蕴含数据链接、数据尺度化（造订变量字典）、数据结构化（文本信息结构化）规定以及数据处置（异常值、极端值、矛盾数据等）７⒄故葜卫硎备冒盐雀霰鹨衷；ず褪莅踩，并遵循正确性、通明性、一致性和可沉复性等准则。

3. 其他钻研/治理主张形成的数据

此类数据起源较多，基于分歧起源的钻研/治理主张形成的数据，其数据获取和治理/治理方式分歧。通常殒命登记数据库、公共卫生监测数据库的获取与治理可参照通例诊疗过程形成的数据；如选取其他钻研主张形成的数据，则应凭据当前钻研主张沉新进行信息提取以及必要的数据治理。

此表，如单一数据起源不能满足安全性评价的需要，需从两个或多个数据源获取有关数据，经治理后用于自动监测。此时该把稳多源数据间的是否能够有效链接并整合使用。其次，还应针对数据治理过程发展质量评价，蕴含但不限因而否有清澈明确、合理的数据算帐规定及流程、变量字典的合理性、文本结构化了局验证正确性等。数据治理过程的质量评价内容可参考已颁布的有关领导准则。

（五）数据分析与利用

基于所构建的钻研型数据集，遵循预先造订的统计分析打算，发展统计分析。在数据分析过程中，若是违背了原有打算，应注明原因并汇报调整的内容，保险钻研的清澈通明和可沉复性。

执行自动监测网络的真实世界数据及产出的真实世界证据，可用于发现未知风险信号，评价新发现的风险信号，描述药品的安全特点、评估药品风险等，以及用于支持批改药品说明书、鉴别高风险人群、领导临床合理用药等多种决策。具体可见本领导准则第三章“真实世界数据支持自动监测的合用领域”。

五、其他思考

（一）对数据的通常要求

执行自动监测时，应首先明确需获取的真实世界数据身分并评估其合用性。

1. 数据身分

钻研所需数据身分简直定，应基于具体的安全性问题，遵循必要和最幼化准则。通常而言，可思考以下方面：可疑药品和其他药品使用信息（剂量、给药蹊径、疗程等），用药人群和对照人群的人丁学信息、不良事务信息、其他医治、归并疾病、检验查抄及性命体征等信息。涉及中药的信号发现或评价，需思考是否要纳入中药有关信息如：患者病证信息、中药处方组成、剂型、用法用量、中医临床终局指标等。

在保障钻研了局有效性和靠得住性的情况下，凭据钻研问题和数据可及性，选择性地网络必要信息，可预防资源的浪费，加快真实世界证据的产生。

2. 数据合用性评估

应试虑分歧钻研主张对数据的颗粒度、维度及质量等的要求，合理设定数据合用性评估的尺度。信号评价、风险评估对数据的颗粒度、维度及质量等的要求通常高于信号检测。数据合用性评估通常可思考以下成分：

（1）人群代表性

数据库应尽可能覆盖现实临床中的药品使用人群。分歧地域、医院级别、诊疗模式、医保政策、数据起源等成分均可能影响数据库涵盖患者人群的特点，从而影响自动监测了局的代表性。通常而言，医疗机构尤其是单一医疗机构的电子病历系统数据仅覆盖相应医疗机构就诊患者，其代表性通常不及整合多个地域分歧级别医疗机构的多中心数据库或区域健全医疗数据。

（2）数据齐全性

数据齐全性是指评估数据库是否涵盖自动监测所需的关键信息及其缺失比例，如患者人丁学信息、药物露出、不良事务、随访、沉要混合变量等。通常来说，医疗机构的电子病历系统较详尽地纪录了患者院内用药的安全性有关信息，但不足院表用药信息，且难以获得患者随访数据，在评估迟发型不良事务时存在肯定局限性。医保数据库较齐全地纪录了参；颊叩木鸵叫形，同时也涵盖患者院表自购报销药品信息，但通常不足用药功夫、用药剂量以及患者症状、体征、检验查抄了局等具体临床信息。

（3）数据的正确性

真实世界数据出格是通例诊疗过程形成的数据，由于数据的产生并非基于钻研主张，数据的正确性受医生、患者、数据库治理者等多方影响，蕴含原始数据是否正确、编码映射关系是否对应且唯一、数据值域是否合理等。钻研者应评估药品露出、不良事务等关键变量的正确性，例如推算药品或疾病编码的活络度、特异度等验证指标。对中药发展自动监测，应出格把稳中医方药、病证及临床诊疗术语界说和鉴别尺度的正确性。

（4）是否能获得可比对照人群

当评价不良反映与用药因果关系时，能否从数据库中获得可比的对照人群也是沉要成分。通Ｋ伎际褂糜氪兰垡┢酚幸谎视χ⒌耐嘁┢贰⒓膊〔〕滔嘟幕颊咦魑哉。例如，利用仅涵盖待钻研药品用药人群的医院集中监测数据或专药登记数据库，可描述不良反映特点、推算药品不良反映产生率，但因不足非用药人群或对照药品使用人群信息，无法推算相对风险，难以索求用药与不良事务的因果关系。

（5）不良事务数和数据库覆盖时长

当终局为罕见事务时，应评估是否能从数据库中获得足够数量的终局事务，以达到钻研了局的预期精度；当评价持久用药或埋伏期较长的药品不良反映时，还应试虑数据库覆盖时长是否足以观察到不良事务的产生，以确保药品与潜在不良反映的关结合理性。

此表，通过链接多源真实世界数据或发展必要前瞻性随访进一步网络数据，可改善数据的合用性。多起源的数据进行相互补充和验证，可提高钻研了局的证据强度。

（二）用于信号检测的思考

信号检测的主题是从大量用药信息中鉴别出潜在可疑不良反映风险信号。常见信号检测步骤重要有比例失衡法、处方序列对称分析步骤（Prescription Sequence Symmetry Analysis，PSSA），序贯统计检验步骤（Sequential Probability Ratio Test，SPRT），有监督的机械进建步骤和树状扫描统计量（Tree-Based Scan Statistic，TreeScan）等。

比例失衡法可分为频数法、贝叶斯法，常用的频数法蕴含：比例汇报比法（Proportional Reporting Ratio，PRR）、汇报比值比法（Reporting Odds Ratio，ROR）、综合尺度法等；常用的贝叶斯步骤蕴含：世界卫生组织乌普萨拉监测中心（WHO-UMC）利用的信息成分法（Information Component，IC），以及美国FDA选取的多项伽马泊疏松布缩减法（Muti-Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）等。

在信号检测过程中，药品-事务的关联性可能受到混合成分滋扰，可思考选取回归模型、偏差性评分（Propensity Score，PS）匹配、疾病风险评分（Disease Risk Score，DRS）等步骤进行混合节造。针对罕见不良反映信号，通Ｋ伎蓟袢「笱玖康淖远嗖馐，以及用人为智能技术和更敏感的分析步骤。

（三）用于信号评价/风险评估的思考

信号评价的主张是确认用药与不良事务产生的因果关系。风险评估的重要主张是鉴别、定性或定量描述药品安全风险，分析药品安全性特点，以及评估风险节造措施执行成效。

1. 盛行病学设计

基于自动监测数据发展信号评价/风险评估，可选取观察性盛行病学钻研设计，蕴含队列钻延注病例对照钻研及其衍生设计类型等。

设计类型的选择取决于具体的钻研问题。钻研设计阶段应合理选择并界说钻研人群、露出、对照、不良事务与混合等钻研关键变量，从设计阶段尽量节造潜在的偏倚与混合，蕴含但不限于：①优选新发病例或新用药者设计，可有效节造选择性偏矣注非殒命功夫偏倚；②选择可比对照，尽量选择与待评价药品一样适应症、病情水平相近的阳性对照，以削减适应症偏倚；③界说钻研设计有关功夫点，如钻研对象基线评估功夫窗，药物有关的露出期、诱导期、洗脱期，随访起止功夫等。建议钻研者绘造钻研功夫轴，全面、直观地展示钻研设计细节；④思考并明确界说随访期可能出现的用药状态变动，蕴含换药、停药、加载等；诱导期、洗脱期，随访起止功夫等。建议钻研者绘造钻研功夫轴，全面、直观地展示钻研设计细节。

2. 统计分析

钻研者应基于钻研主张、数据合用性评估了局、钻研设计类型等，提前造订统计分析打算（Statistical Analysis Plan，SAP），不应凭据纳入数据的情况扭转统计分析打算。统计分析打算应蕴含但不限于：样本量推算、分析数据集界说、过问/露出与对照界说、已知和未知偏倚混合的鉴别与节造、终局变量界说、缺失数据处置步骤、主分析模型、如果检验水平、检验效力、亚组分析、敏感性分析、定量偏倚分析等内容。

统计分析过程，应沉点思考若何有效地节造和评价偏倚对了局的影响，从而正确评估药品风险信号。常用的统计模型蕴含但不限于Logistic回归、Poisson回归、偏差性评分步骤、疾病风险评分、工具变量等。分歧的统计分析模型合用前提分歧，优势和局限性存在差距。应基于拟回覆的钻研问题和数据特点，选择相宜模型处置潜在偏倚；谡媸凳澜缡莸淖远嗖，由于患者病情变动和顺从性等问题，常存在多药联用和用药变动（例如换药、停药、加载等）等复杂用药模式，出格在中西医结合医治场景中，中西药结合使用，且用药规划动态调整。此时统计模型选择应试虑若何处置多药联用和用药变动引入的高维功夫依赖性混合。另表，还该把稳诸如选择性偏矣注缺失数据、残存混合等其他观察性钻研的常见偏倚。通常而言，除主分析表，应试虑选取定量偏倚分析、敏感性分析等方式评估潜在偏倚对了局的影响，探求了局的稳重性。对于罕见不良反映的评价，还需出格关注终局事务数量对模型了局估计的预期精度的影响。

3. 其他需思考的成分

信号检测得到的信号，仅注明用药与不良事务之间的因果关系拥有潜在的可能性，尚不能明确风险真实存在。

基于自动监测数据发展信号评价，需结合信号的合理性、汇报的可信度、不良事务的严沉程杜纂临床预后等成分，以及其他有关数据及资料。

基于自动监测数据发展风险评估，需综合思考证据质量，并充分结合现有其他有关证据，评估风险的严沉性、产生频率、可预测性、可预防性和可逆性；其他同类药品的可获得性、可代替性、支持关联性的其他证据（生物学合理性、关联一致性、剂量反映关系等）等。

附：词汇表

附

词汇表

1. 真实世界数据（Real-World Data, RWD）：来自真实医疗环境，反映现实诊疗过程中患者健全情况和医疗服务过程的数据。

2. 真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）：利用真实世界数据发展真实世界钻研得到的用于临床和医疗决策的了局。

3. 通例诊疗形成的健全医疗数据：基于临床或治理主张网络的健全医疗数据，蕴含医院电子病历数据、医疗保险数据等。

4. 统计分析打算（Statistical Analysis Plan，SAP）:对临床钻研的统计学思考及拟对数据进行统计分析的清澈描述。

5. 混合（Confounding）：指某一成分与终局事务和露出均有关，但不是露出与终局因果链上的中央变量。若混合在组间散布不平衡，可能会曲解（缩幼或扩大）露出与终局间的真实联系。

6. 偏差性评分（Propensity Score）：是指一种针对多个协变量进行调整来处置观察性钻研中组间协变量不平衡的降维分析战术。

7. 工具变量（Instrumental Variable）:与内生诠释性变量高度有关，但与随机误差项无关，对终局变量的影响只能通过影响处置成分实现的变量，可节造已知和未知的混合成分。